近日，恒瑞医药发布公告，该公司收到美国食品药品监督管理局(FDA关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线**的生物制品许可申请(BLA的完整回复信(Complete Response Letter 。回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。

　　完整回复信是业内通常所说的CRL,FDA会在CRL中说明可能存有的缺陷和风险，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响**批准。之前**生物医药企业闯关FDA，也曾得到过CRL,但**也获得了批准。

　　2024年5月，恒瑞**次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分**的旅行限制导致无法**完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。同年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼**一线**适应症上市申请并获受理。

　　对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药表示，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实去年发出CRL的检查中发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，公司在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。公司将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼**一线**适应症此次再次延期在美上市，对全球**患者而言是一件颇为遗憾的事。

　　据了解，此次上市申请是基于一项**多**III期临床研究(CARES-310研究的积极结果，基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在2023年获得**药监局(NMPA批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线**。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌**方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止获得最长中位总生存期(mOS研究数据的**方案^1-6。

　　2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊(The Lancet，IF：168.9⁷。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO年会报告了继续随访16个月后的**分析(FA的更新数据⁸，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线**晚期**中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。

　　目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获**卫生健康委发布的《原发性**诊疗指南(2024版》(证据**1，推荐A和**临床肿瘤学会(CSCO发布的《原发性**诊疗指南2024》(1A类证据，I级推荐推荐用于晚期肝细胞癌人群的一线**^9-10。2025年，该**方案又获全球**影响力和**权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、**、随访》的推荐用于晚期**人群的一线**¹¹。

　　参考文献：

　　1.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459: a randomised,multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 77–90.

　　2.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382: 1894–905.

　　3.Kelley RK, Rimassa L, Cheng A-L, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312: a multicentre, open-label, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995–1008.

　　4.Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002: a randomised, double-blind, phase 3 trial Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12:1399-1410.

　　5.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305 versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32: a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7:977-990.

　　6.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid.2022 Aug; 1(8: EVIDoa2100070.

　　7.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310: a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408:1133-1146.

　　8.Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC: Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. ASCO 2024:Poster abstract 4110.

　　9.**卫生健康委员会. 2024. 原发性**诊疗指南(2024版.

　　10.**临床肿瘤学会(CSCO. 2024. 原发性**诊疗指南2024.

　　11.Ann Oncol. 2025 Feb 20:S0923-7534(2500073-0.